quinta-feira, 12 de fevereiro de 2015

Emagrecimento: A Era dos Co-Agonistas está Chegando

Emagrecer é difícil e frustrante. Os alimentos com baixo teor calórico têm sabor muito inferior, inaceitável para muitas pessoas. Tenho até medo de dizer que como ricota no meu dia-a-dia, já com receio da careta que meus pacientes vão fazer. Vá tentar convencer aquele adolescente a incluir pepino, pimentão, rúcula e melão na dieta...boa sorte!

Atividade física? Como, se o joelho já não permite que aquela senhora de 65 anos sequer caminhe direito? Ou se aquele pai de família perde mais de duas horas por dia no trânsito? Difícil caminhar na orla depois do segundo assalto na mesma rua, ou comprar uma nova bicicleta quando levaram a primeira com um mês de uso. Brasil, meus amigos...

Pior é que lutamos também contra os inimigos invisíveis: genética e hormônios. Estes dois, responsáveis por até 70% do que determina nosso peso, parecem ser os mais poderosos. O sujeito se esforça e emagrece um pouquinho, mas aí vem a grelina e sobe com toda força. A leptina despenca, o metabolismo cai. Ficamos com mais preguiça e só pensamos em comida. 

Nosso peso interfere com a nossa auto-estima, nossas articulações, o risco de desenvolver diabetes e doenças circulatórias. Repercute até na probabilidade de conseguir fazer aquela venda ou subir na carreira

Ainda assim, os últimos 15 anos têm sido quase um deserto em termos de inovação nos tratamentos para emagrecer. Sibutramina e orlistate (Xenical) são velhos conhecidos, com sua limitada eficácia e efeitos colaterais que frequentemente impedem a continuidade do uso. 

Cirurgia bariátrica é um recurso necessário em casos graves, e de fato muda muitas vidas para melhor. Ainda assim, as complicações sempre existirão, e os consultórios estão cheios de pacientes pós-bariátrica que retornam ao endocrinologista após recuperar 20 ou 30 kg. 

Este post, entretanto, é de esperança, expectativa e confiança. Tem como objetivo permitir que vocês deem uma espiada num futuro não tão distante, talvez uns cinco ou dez anos adiante. Quero falar da Era dos Co-Agonistas. 

Em outros posts daqui do Blog já comentei sobre o avanço representado pela liraglutida (Victoza, Saxenda) para o tratamento da obesidade. Ao imitar um hormônio  (GLP-1) naturalmente produzido pelo nosso intestino quando em contato com os alimentos, o Victoza reduz o apetite sem os efeitos psicológicos da sibutramina, o que em tese permitiria seu uso naqueles que não toleram esta medicação. Especulam-se benefícios tais como prevenção de Alzheimer e doenças cardiovasculares, além do estabelecido efeito anti-diabético. 

A liraglutida é 97% igual ao GLP-1, que se eleva tremendamente após a cirurgia bariátrica, junto com outros hormônios oriundos do intestino. Um grupo de pesquisadores teve a ideia de reunir três destes hormônios numa só molécula, com o objetivo de alcançar maior potência emagrecedora com menos efeitos colaterais. Os efeitos em animais são impressionantes: em cerca de um mês, os animais conseguem redução de 33% no peso. Glicemia, esteatose hepática e triglicérides melhoram. 
Em humanos, a co-infusão GLP-1 e glucagon reduz o apetite e aumenta o gasto calórico. 

Os céticos vão falar "rapaz, você é um otimista patológico! Inúmeros tratamentos que foram brilhantes em animais falharam em humanos." Verdade, mas eu não deposito minhas esperanças numa única molécula, mas numa ERA de novos tratamentos inteligentes, desenhados especificamente para reduzir o peso, em contraponto às opções antiquadas das quais dispomos. 

Apresento mais um estudo, fresquinho, da semana passada: um grupo de pesquisadores alemães tratou camundongos obesos com duas medicações simultaneamente: liraglutida (Victoza) e RM-493, um agonista do MC4R. 

MC4R? What? MC4R é um receptor localizado em alguns neurônios sobre o qual atuam alfa, beta e gama-MSH. Quando um destes se liga ao MC4R, nosso apetite diminui e o gasto calórico aumenta. Só para ter uma ideia de como somos "dominados" pelos hormônios, um estudo de mais de 10 anos atrás já mostrava que em 6% dos casos de obesidade iniciada na infância há alguma mutação no MC4R. Quer ficar mais impressionado? Quanto mais grave a mutação, menor o índice de atividade física das crianças. Até a "preguiça" de alguns obesos tem explicação genética. 

Em macacos Rhesus, o RM-493 já havia conseguido reduzir o peso corporal em até 13,5%, além de melhorar a sensibilidade à insulina e a função cardíaca. Um bom resultado, mas nada tão distante do que se consegue com sibutramina ou liraglutida. Já há estudos em humanos com RM-493, apenas aguardando a sua publicação. 

Em roedores, a associação liraglutida + RM-493 conseguiu maior emagrecimento do que cada componente isoladamente, através de redução adicional do apetite e aumento do metabolismo. Houve ainda maior efeito sobre a glicemia e maior redução do LDL, o colesterol ruim. No fim de 22 dias, redução de 35% no peso corporal. É preciso ressaltar que camundongos respondem melhor à liraglutida do que humanos (isoladamente é capaz de levar a quase 30% de redução do peso). De qualquer maneira, a combinação aumentou em 20% a potência do Victoza

Maior emagrecimento e queda na glicemia quando associados liraglutida e RM-493

A associação de medicações reduziu adicionalmente o apetite e aumentou o metabolismo
Ficam alguns questionamentos naturais: e se ainda fosse acrescentado glucagon à combinação liraglutida + RM-493? E se pudéssemos individualizar a combinação, acrescentando RM-493 naqueles indivíduos cujo receptor MC4R é defeituoso, mas retirando quando o receptor for deletado?

Na realidade, é seguro prever um número gigantesco de combinações sendo deliberadamente testadas e empregadas de modo específico no tratamento da obesidade. Vêm aí associações de diferentes hormônios e moléculas, com mais potência e menos efeitos colaterais. As possibilidades são imensas, e dá vontade de viajar para esse futuro empolgante, de tratamentos potentes e individualizados para emagrecer.

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