segunda-feira, 31 de março de 2014

O Risco dos Remédios para Diabetes e o Jornal Nacional



Alguma vez você já leu uma matéria mal feita sobre algum assunto que você conheça bem? É impressionante a frequência com que a mídia de massa transmite fatos equivocados e incoerentes, equivalentes a dizer que "ruas molhadas causam chuvas".

Você, leitor ou espectador, sofre durante aqueles minutos em que lê ou assiste às baboseiras. Fica angustiado, exasperado, sente-se traído ao ver absurdos expostos sem lógica. Daí começa a matéria seguinte, sobre política, esportes ou meio ambiente. Em vez de colocar o veículo de comunicação em inteiro discrédito (falsus in uno, falsus in omnibus, como no direito), a maioria continua atenta aos conteúdos seguintes, convicta de estar diante de descrições e explicações coerentes do nosso mundo. Esta "amnésia" recebe o nome de efeito Murray Gell-Mann.

Eu não possuo TV no meu quarto, nem perco um segundo do meu mês vendo telejornal algum. Não sou o único: graças à internet, todas as TVs abertas sofrem uma morte lenta por obsolescência; a Globo perdeu 30% da audiência em uma década, sendo mais de 18% apenas nos últimos dois anos. Fico imaginando o  que lhe reserva o futuro próximo, considerando que a venda de smartphones já é superior à de celulares convencionais no Brasil.

Ainda assim, não faltam Homer Simpsons para repercutir qualquer coisa que saia na grande mídia, graças a uma reputação à qual a mesma não faz (algum dia já fez?) jus. Deste modo, vamos comentar esse autêntico aborto que foi o produto de uma matéria do Jornal Nacional (link aqui) baseado num "alerta" emitido pela Vigilância Sanitária de São Paulo publicado na revista científica soviética governamental: o Diário Oficial do Estado (link aqui).



O documento começa com uma introdução bem razoável, lembrando que existem 347 milhões de diabéticos no mundo (segundo a International Diabetes Federation, já são 382 milhões, sendo 80% dos casos fora dos países desenvolvidos). O mesmo documento cita fonte da OMS segundo a qual 4% das mortes no país poderiam ser atribuídas ao diabetes. Por pior que seja a confecção e o recolhimento de estatísticas no Brasil, não há como negar que o diabetes é uma fonte gigantesca de sofrimento: amputações, cegueira, feridas, internações, hemodiálise e mortes. Perdi uma avó, dentre outras razões, por esta doença, e sei bem como dói.

O "alerta" explica que, no diabetes tipo 2 (95% dos casos em adultos), há uma secreção deficiente de insulina, resistência à mesma e disfunção das células que a produzem no pâncreas, as células-beta.Tudo com (grande - inserção minha) influência genética. Descreve de modo sucinto e correto o mecanismo de ação dos tratamentos baseados em incretina e os lista.

"Incretina" pode parecer algo novo para o clínico que trata diabetes (estão há cerca de 7 anos no mercado brasileiro), mas o termo foi cunhado na década de 30. Em 1932, La Barre propôs o nome ao extrato de hormônios derivados do intestino superior, que produzia queda na glicemia. A "incretina" de maior relevância para o diabetes tipo 2 é o GLP-1, produzido pelo intestino quando em contato com o alimento.

Em 1991 já se demonstrava uma ação fantástica do GLP-1 restaurando a secreção de insulina e suprimindo a produção de glucagon (veja trabalho clássico na íntegra aqui).O problema residia na curta meia-vida do GLP-1 na circulação: apenas um a dois minutos. Foram desenvolvidas duas estratégias: modificar uma parte da molécula do GLP-1 de modo que passasse a durar mais tempo ou inibir a enzima que degrada o GLP-1.

A primeira estratégia se mostrou mais potente, mas demanda injeções subcutâneas ao menos diárias. A segunda, embora menos potente, tinha eficácia semelhante à de outras opções para o diabetes, com risco quase zero de hipoglicemia e excepcional tolerância. O tratamento do diabetes ficou mais fácil e pôde ser abraçado com maior tranquilidade por cardiologistas, geriatras e clínicos gerais. Cabe lembrar que o número de endocrinologistas no mundo é extremamente limitado, sequer chega perto de poder dar conta dos casos de diabetes e cresce mais lentamente que o número de casos de endocrinopatias. Mesmo nos EUA, pacientes chegam a ficar meses à espera de consultas.

No caso dos análogos de GLP-1 (em particular da liraglutida - Victoza), os benefícios parecem ir além do controle da glicemia. Em humanos, provoca redução do peso (falarei adiante), da pressão arterial, da trigliceridemia pós prandial e da esteatose hepática. Em mais de um estudo (aqui e aqui), mostrou benefício até para diabetes tipo 1. Em animais, reduz área de infarto do miocárdio, reduz extensão e sequelas de AVC e previne a progressão de um modelo de Alzheimer (ironicamente noticiado no mesmo Jornal Nacional há poucos meses: veja, embora os leitores do blog tenham sabido muito antes).


Sabemos muito pouco sobre o corpo humano, e toda medicação nova traz consigo insegurança, receios e traumas junto com expectativa. Justamente por conta da nossa ignorância, o teste de novas medicações segue passos lentos e predeterminados. Inicialmente culturas de células, depois roedores, em seguida primatas. Nos humanos, a primeira etapa são voluntários saudáveis, depois grupos pequenos de pacientes. Após algum período de observação, os grupos são ampliados e só então a droga, se aprovada, chega ao mercado. Mesmo assim, novos estudos prosseguem e a vigilância nunca acaba. Eventualmente drogas "defuntas" são ressuscitadas, ou descobrimos problemas mais raros em medicamentos antigos. 

Por mais óbvio que seja o interesse comercial de um fabricante na aprovação de novas drogas, existe uma fortíssima regulação (veja caso de multa de mais de 600 milhões de dólares) e não são raros estudos multimilionários demonstrarem resultados nulos ou até negativos. Outras empresas também fazem o possível para expor fraquezas de remédios concorrentes. 

Vamos aos dados do tratamento baseado em incretinas, então. O famigerado "alerta" da Vigilância Sanitária cita um documento da EMA (agência europeia de medicamentos) de 2010, no qual a entidade humildemente reconhece que não era possível, à época, confirmar nem descartar correlação de tratamentos baseados em incretinas com eventos adversos pancreáticos ou vasculares. Infelizmente a Vigilância Sanitária não cita um documento publicado, em fevereiro de 2014, em conjunto pela EMA e pelo FDA (agência americana de medicamentos) sobre a segurança pancreática do tratamento baseado em incretinas.

Como alguns efeitos colaterais raros podem levar décadas para se manifestar, dependemos em boa parte de estudos de sobredose em animais. O referido artigo cita experiências com mais de 18 mil animais sem se observar pancreatite. O FDA exigiu até as lâminas da patologia para revisão. O documento ressalta que não foram detectados tumores pancreáticos mesmo em ratos que usaram doses muito acima daquelas prescritas para humanos durante toda a vida do animal.  

Embora tenham sido detectados tumores medulares de tireoide em roedores expostos à liraglutida, descobriu-se que este efeito se explicava porque esses animais possuem uma quantidade desproporcionalmente elevada de receptores para a medicação na glândula. Os humanos possuem níveis muito inferiores, mas ainda assim todos os pacientes em estudos clínicos da liraglutida foram rastreados para carcinoma medular de tireoide. Quantos desenvolveram a doença? ZERO. Isso mesmo, nenhum. 



Em humanos, há dados de mais de 28 mil pacientes acompanhados em ensaios clínicos de tratamentos baseados em incretina. Pelo menos 8500 receberam medicação por mais de um ano. Existem receptores de GLP-1 no pâncreas e as drogas aumentam a massa pancreática. O aumento da amilase que eventualmente se observa nos pacientes, entretanto, não se associa com sintomas e não há indicação de que possa predizer pancreatite crônica. Adivinhe o que a Vigilância Sanitária sugere: medir amilase (que pode se originar das glândulas salivares e nada ter a ver com o tratamento) e lipase para "monitorizar" o tratamento. E se vier elevada? Querem que troque para insulina, que pode induzir hipoglicemias graves? Ou que deixemos nossos pacientes obesos com o risco multiplicado de infarto, diabetes, AVC e (não sabiam?) câncer?



Recentemente o estudo SAVOR comparou mais de 8000 pacientes usando saxagliptina com número equivalente usando placebo, por mais de dois anos. Pacientes de mais idade e histórico cardiovascular, de maior risco. Incidência de pancreatite: 0,3%, nos dois grupos, sem diferenças (tabela abaixo). A maioria de casos leves, muitos se resolvendo mesmo com manutenção da droga. Câncer de pâncreas? Saxagliptina: 5 casos. Placebo: 12 casos. A medicação permitiu melhor controle do diabetes com menos insulina. Essa é a ameaça da qual a Vigilância Sanitária quer nos proteger, leitor. Cabe lembrar que estudos de porte semelhante estão sendo desenvolvidos para avaliar Victoza, sitagliptina e linagliptina. Podemos afirmar que, embora não tenhamos certeza absoluta sobre nada, o tratamento com incretinas não parece provocar qualquer efeito pancreático. Caso o faça, o risco absoluto é muito pequeno.   



A matéria da Globo é ainda mais patética porque saxagliptina, vildagliptina, sitagliptina e linagliptina não provocam emagrecimento significativo. A metformina, estabelecida há décadas como droga de primeira linha para tratar diabetes, foi o alvo mais injusto do analfabetismo do Jornal Nacional. Baratíssima, reduz não apenas a glicemia, mas talvez ajude a prevenir doenças cardiovasculares e até câncer (há estudos sugerindo possível benefício para tumores de mama e ovário, além de ensaios clínicos em andamento). Quase nunca emagrece mais do que dois quilos. 

A Vigilância Sanitária aponta que 12% das reações adversas foram pancreáticas. Quantas foram apenas elevações de enzimas sem sintomas? Quantos casos de câncer de pâncreas foram diagnosticados poucas semanas ou meses após o início do tratamento, e desta forma sem qualquer relação causal biologicamente plausível? Onde estão os dados? Qual a confiabilidade desses dados? 

Ao fazer este "alerta", a Vigilância confirma uma profecia auto-realizável. O alerta emitido por FDA e EMA anos atrás deixou os médicos muito mais inclinados a "procurar" pancreatite nesses pacientes, ou a diagnosticar como pancreatite episódios de náuseas+elevação de amilase, mesmo que discreta. Casos em que os pacientes tomavam antidepressivos ou anti-hipertensivos tendem a ficar no anonimato. Isto tem nome na ciência médica: viés de notoriedade, reconhecido há anos como explicação possível para o aumento de relatos de farmacovigilância após publicação de "alertas" (veja aqui texto especificamente sobre os agentes em discussão). 



O que acontecerá com os integrantes da Vigilância Sanitária? Comunicarão, orgulhosos, o aumento de relatos de pancreatite nos próximos meses. No máximo, como fizeram hoje, com cara de burocrata soviético, dirão que a metformina não era o alvo da discussão. Não percebem que, graças ao seu erro, milhões de pacientes no Brasil já pararam de usar metformina e talvez não voltem a usá-la. Glicemias estão subindo e, em alguns anos, poderemos colocar na conta do "vigilante" muitas cegueiras, amputações e rins...algumas mortes certamente. Podia ser pior: na Índia, "autoridades" baniram um medicamento para diabetes e voltaram atrás poucos dias depois ao perceber a besteira que estavam fazendo. Num país de gente séria, esses burocratas seriam alvo de revolta e boicote, bem como a exigência de demissão imediata. Aqui...




Os resultados positivos não são uma surpresa completa. Afinal, sabemos há anos que os pacientes submetidos à cirurgia bariátrica exibem níveis de GLP-1 no sangue por vezes muitos maiores do que aqueles proporcionados pelo Victoza. Existem coortes de décadas de acompanhamento de pacientes após bariátrica sem sinalizar aumento de câncer (diminuição, na realidade), e com redução da mortalidade total.


Presumo que provavelmente em breve a Vigilância Sanitária será obrigada a engolir a inclusão em bula da opção de uso do Victoza para tratar obesidade. Esta opção tem sido feita por muitos pacientes com remissão de esteatose hepática e prevenção do diabetes, melhora da hipertensão e da apneia do sono, além do principal: ganhos incalculáveis na auto-estima, felicidade e qualidade de vida após reduzir e sustentar, em muitos casos, mais de 10% do peso inicial. 

Julgo que enquanto médicos, não temos autoridade no consultório para decidir o que cada um fará de sua vida. É triste perceber que a sociedade muitas vezes está à mercê desse nosso poder. Na minha humilde opinião, deveríamos servir como conselheiros, apontando riscos e benefícios, expondo números e evidências, formulando sugestões. A decisão final é de cada adulto responsável. Qual será a sua?

2 comentários:

  1. Excelente texto! Sou médico endocrinologista em Maringá (PR) e compartilho totalmente com sua opinião.
    Parabéns!!

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  2. Sou médico endocrinologista e posso dizer com muita segurança que você foi muito verdadeira sobre tudo que falou nesse texto.... fiquei realmente impressionado... VOCÊ FOI BRILHANTE!

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