domingo, 9 de fevereiro de 2014

Por Que Ganho Peso? Genética e Obesidade

Até algumas décadas atrás, a obesidade era vista como um problema de caráter. O "gordo" seria "preguiçoso", "guloso" ou de "personalidade fraca". Para muitos, um personagem à parte, uma figura quase caricata na sociedade. Aliás, ainda hoje, muita gente muitos médicos veem a obesidade como uma questão moral.

Aqueles que assim o fazem ignoram uma montanha de evidências clínicas e experimentais. Hoje o tema do blog é genética da obesidade, buscando reciclar velhos conceitos fajutos e especular um pouquinho sobre o futuro do tratamento para emagrecer. Vou me basear em uma excelente revisão de março passado publicada na revista Nature Reviews Endocrinology (El-Sayed Moustafa JS, Froguel P).

Vários estudos, valendo-se sobretudo da análise de gêmeos idênticos separados ao nascimento, apontam que a herdabilidade (veja o que é isso) da obesidade varia entre 40 e 70%. É bastante coisa, embora sobre muito para influência de atividade física, do ambiente e da alimentação. 

Em alguns raros casos, defeitos em um único gene provocam um quadro de obesidade acentuada que tipicamente se inicia na infância. Eis alguns exemplos:

Leptina (do grego leptos - magro)- hormônio produzido no tecido gorduroso que envia sinal de saciedade ao cérebro. Pode haver deficiência absoluta da leptina ou defeito no seu receptor presente no hipotálamo. Além da obesidade, pode provocar deficiência de hormônio de tireoide ou comprometer a puberdade.


Camundongo ob à direita (deficiência congênita de leptina): você acha que o problema dele é falta de força de vontade?

POMC - defeitos no gene da pro-opiomelanocortina (POMC) provocam obesidade desde a infância e comprometem a pigmentação. Os pacientes são ruivos. No caso de mutações na enzima que metaboliza a POMC (PCSK1), pode haver deficiência de cortisol além do excesso de peso. 

MC4R - Trata-se do receptor onde age o (alfa)-MSH, hormônio envolvido ao mesmo tempo na pigmentação e na sinalização da saciedade. Defeitos no MC4R fazem com que o paciente tenha apetite exagerado desde o início da vida. Estima-se que 6% dos casos de obesidade grave na infância e 2% na fase adulta se devam a mutações no MC4R

Na maioria das vezes, entretanto, o obeso traz consigo numerosas (possivelmente dezenas) variações genéticas que individualmente contribuem pouco para o peso, mas que em conjunto com o ambiente e entre si fazem a pessoa engordar. Mutações mais brandas de genes como o MC4R (no qual defeitos graves provocam obesidade extrema) podem influenciar o peso de modo muito mais discreto. Para se ter uma noção, o gene mais "potente" desse grupo é o FTO, que tipicamente aumenta em apenas 0,4 kg/m2 o IMC de quem carrega uma cópia sua (podemos ter até duas cópias). 

O que faz o FTO? Ninguém sabe ao certo. O quê??? Sim, isso mesmo. Sabemos que é expresso em muitos tecidos, inclusive no hipotálamo (área do cérebro crítica para a regulação do peso), dando origem a uma proteína que fica no núcleo...e só. O FTO, gene mais importante dos estudos da obesidade poligênica (aquela que depende de vários genes), ainda tem sua função desconhecida. Temos muito trabalho pela frente. 

A complexidade não para aí. Genes podem ser duplicados ou acidentalmente deletados (nestes casos, podem multiplicar por 40 o risco de chegar à obesidade mórbida). Podem agir de modos diferentes a depender se o paciente é homem ou mulher; em raros casos, cópias idênticas podem trazer resultados diversos a depender se o gene foi herdado do pai ou da mãe (síndrome de Prader-Willi)!

E daqui para frente?

A tradução do conhecimento genético em mudanças no tratamento ainda é escassa, mas as perspectivas são empolgantes. Existem remédios em fase de pesquisa que exploram vias relacionadas ao MC4R, por exemplo. Outros estudos buscam traçar um perfil genético daqueles pacientes que responderiam melhor ou pior à cirurgia bariátrica. No futuro, pais preocupados poderão selecionar (ou modificar geneticamente) embriões a depender do risco de obesidade. 

Em termos práticos, podemos citar a reposição de leptina naqueles raros pacientes que nascem incapazes de produzir o hormônio. Os resultados, entretanto, servem como uma amostra do que nos espera adiante. As fotos dispensam comentários.