sábado, 4 de outubro de 2014

10 Histórias sobre a Flora Intestinal e o Emagrecimento



O assunto hoje é mais uma vez a “flora intestinal”. Nosso tubo digestivo é casa para 100 trilhões (mais que o dobro do número total de células de um adulto) de bactérias (e outros microrganismos), que começam a se instalar em nosso corpo pouco após o parto. O conjunto de genes de nossos “inquilinos” supera os nossos numa razão de 100:1. São quase mil espécies cuja investigação é complicada (muitas são difíceis de cultivar em laboratório).

Existe uma grande variabilidade na composição da microbiota de diferentes pessoas. Gêmeos idênticos possuem perfis muito semelhantes, ainda que morem a quase 1000 km de distância. Casais, mesmo com hábitos alimentares praticamente idênticos, são tão diferentes quanto um estranho qualquer na rua (e você pensando que era só tomar Yakult, hein?). Quando usamos antibióticos, há uma mudança que dura no máximo um mês, para em seguida voltarmos ao mesmo padrão anterior.

Indivíduos magros exibem um leque muito mais amplo de bactérias no intestino, enquanto os obesos possuem menor variedade. Essa diferença motivou uma série de estudos em animais para investigar a relação entre microbiota e o metabolismo. Eis alguns resultados intrigantes:

1 – Camundongos criados em ambiente livre de bactérias têm percentual de gordura muito menor, apesar de consumirem mais ração. Quando adultos, uma vez inoculados com bactérias, aumentam rapidamente o percentual de gordura e perdem massa magra, mesmo comendo 27% menos ração e aumentando o metabolismo basal. Houve aumento de glicemia e indução de resistência à insulina.

Menor acúmulo de gorduras nos animais sem bactérias (GF - germ free). Nota-se aumento da gordura quando eles são colonizados na vida adulta (CONV-D), quase equivalente aos camundongos usuais (CONV-R)

2- O mesmo estudo mostrou que a presença de bactérias dobra a capacidade intestinal de absorver glicose, além de dobrar a densidade de capilares necessários à sua circulação. A enzima (LPL) responsável por trazer gorduras da circulação para o nosso (incômodo) tecido adiposo teve sua atividade aumentada em mais de 100%.

3 – Um estudo chinês empregando a berberina, substância extraída de algumas espécies de plantas e capaz de inibir o crescimento de certas bactérias, levou ao menor ganho de peso (gráfico abaixo) em camundongos. Provocou mudança na microbiota dos animais e aumentou a expressão da FIAF (fasting-induced adipose factor). Esta é uma proteína capaz de inibir a LPL e, deste modo, reduzir a massa de tecido adiposo.



4 – A FIAF é tão importante que, quando o experimento número 1 foi realizado em animais geneticamente modificados para não expressar a proteína, não houve diferença no percentual de gordura entre aqueles expostos ou não expostos a bactérias.

5 – Quando camundongos criados em ambientes livre de germes são colonizados com a microbiota de obesos, eles atingem maior percentual de gordura do que quando eles recebem bactérias de magros.



6 – Colonizar camundongos com duas espécies de bactérias leva a um percentual de gordura maior do que quando se inocula apenas uma delas.

7 – Animais geneticamente modificados para não expressar o receptor intestinal Gpr41 se tornaram parcialmente resistentes ao ganho de massa gorda induzido pela colonização por bactérias, mesmo comendo a mesma quantidade de ração e exibindo menores níveis de hormônios inibidores do apetite – leptina e PYY. Sem Gpr41 no intestino, esses animas eram menos eficazes para extrair calorias da dieta e tinham trânsito intestinal mais acelerado. O nível de triglicérides no sangue era menor. Há um estudo em andamento para avaliar os efeitos de um carboidrato fermentável no intestino humano capaz de agir sobre o Gpr41. 



8 – A cirurgia bariátrica tem profundo impacto sobre a população de bactérias no intestino.

9 – O perfil da microbiota na infância pode predizer se a criança continuará com peso normal ou atingirá o sobrepeso.

10 - Dieta rica em gordura aumenta a proporção de bactérias Gram-negativas e a absorção de LPS, substância capaz de aumentar inflamação e induzir resistência à insulina.

A figura abaixo ilustra os principais mecanismos / diferenças entre a microbiota de obesos e magros.




Há poucos estudos em humanos (um demonstrou sucesso ao realizar transplante de fezes parareduzir resistência à insulina) e, embora exista uma grande expectativa quanto aos possíveis benefícios de manipular a microbiota intestinal para emagrecer ou tratar diabetes, esta ainda não é uma realidade prática. Cuidado para não gastar com picaretagens simplistas como “fórmulas” manipuladas de forma duvidosa com o objetivo audacioso de mudar a “flora” intestinal. O assunto é 100 trilhões de vezes mais complexo. 

sábado, 5 de julho de 2014

Tratando Diabetes com Ajuda das Bactérias

O nosso tubo digestivo é morada de trilhões de bactérias e fungos. Nos últimos anos nosso (parco) conhecimento sobre a relação entre esses "hóspedes", alimentação e doenças tem crescido de forma consistente. Aterosclerose, infecções, auto-imunidade, obesidade e diabetes fazem parte de uma longa lista de complicações que envolvem de algum modo nossa relação com a microbiota intestinal.

Interferir nestes microrganismos não é tão fácil quanto parece (quem dera bastasse apenas prescrever Yakult). Genética, alimentação, medicações e ambiente influenciam o padrão da população de bactérias que determinada pessoa terá no intestino. Também não está claro qual seria exatamente o perfil ótimo de microbiota para cada um. 

Jusatemente por estarmos em um estágio tão primário que devemos comemorar os resultados de um estudo pequeno, porém bastante promissor, divulgado em Chicago (ICE/Endo Society) há duas semanas. Pesquisadores da empresa MicroBiome Therapeutics administraram um modulador das bactérias intestinais, chamado provisoriamente de NM504, para 28 diabéticos tipo 2. 

O NM504, apesar do nome meio "cyborg", é composto de ingredientes extraídos de vegetais: inulina (do agave), beta-glucano (da aveia) e compostos fenólicos antioxidantes (blueberry/mirtilo). Na pesquisa, foi administrado em duas refeições por dia. 

Os resultados, mesmo com poucos participantes, foram positivos. Glicemia menor na curva glicêmica, maior sensibilidade à insulina, redução no apetite e no colesterol, diminuição de marcadores de inflamação e maior nível de anticorpos nas fezes. Tudo isso após apenas quatro semanas!

Embora tenha sido bem tolerado, o tratamento se associou à maior ocorrência de gases intestinais. Quem venham outros ensaios e em breve possamos começar a contar com a ajuda destes "micro-inquilinos" para tratar o diabetes. 

domingo, 29 de junho de 2014

Estudo SCALE: Victoza ganha evidência no tratamento da obesidade



Já faz algum tempo que escrevi sobre o avanço representado pelo Victoza (liraglutida) no tratamento do diabetes e da obesidade (links aqui e aqui). Hoje trago os dados de uma nova e importante pesquisa avaliando a medicação em indivíduos obesos que não eram diabéticos.

Trata-se do estudo SCALE Obesity and Pre-Diabetes (Clinicaltrials.gov ID: NCT01272219), que faz parte do programa de ensaios clínicos SCALE (abrangendo mais de 5 mil pacientes obesos). Divulgado no Congresso Internacional de Endocrinologia (ICE) dia 21/06/14, traz resultados que acumulam mais evidências para o uso de Victoza para emagrecer.

Com um n expressivo (3731 pacientes), dois terços dos participantes receberam a medicação em doses progressivas até 3mg. Mais de 2 mil eram pré-diabéticos, e em 70% destes a glicemia retornou ao normal enquanto usavam Victoza. Ao fim de 56 semanas, o emagrecimento médio foi de 8% do peso total (cerca de 9kg) naqueles que usavam liraglutida contra apenas 2,6% nos que usaram placebo.

Foram observadas ainda discretas melhoras no colesterol e triglicérides e minúscula redução da pressão arterial (-2,8mmHg de PA sistólica). A frequência cardíaca foi minimamente superior nos que receberam o princípio ativo: 2.4 bpm a mais que o placebo. Eventos cardiovasculares foram semelhantes entre os grupos (8,7% lira vs 9,9% placebo).

Embora o estudo não tenha sido desenhado para avaliar a eficácia cardiovascular, os resultados de marcadores de risco foram notavelmente favoráveis naqueles que usaram a medicação: -30% hsPCR, -21% PAI-1 e + 8% de adiponectina.

Cerca de 10% dos pacientes foram obrigados a suspender o Victoza em virtude sobretudo de desconforto gastrointestinal (detalhe curioso: 3,8% dos pacientes usando placebo suspenderam a "medicação" por "intolerância"). O risco de complicações relacionadas à vesícula biliar (frequentes quer seja no emagrecimento com remédios, cirurgia ou dieta) foi maior no grupo liraglutida: 3,1% vs 1,4%. Talvez esta seja a explicação para uma maior incidência de pancreatite: 0,3% vs 0,1%.

O estudo será estendido por 2 anos para aqueles pacientes com pré-diabetes. Aguardamos a publicação para avaliar melhor a relação entre os efeitos colaterais biliares e pancreatite, bem como a variabilidade da resposta ao Victoza. Dia 11 de setembro está agendada uma reunião do Advisory Committee do FDA para discutir a aprovação da medicação na dose de até 3mg para indivíduos obesos independente de serem diabéticos ou com IMC acima de 27 kg/m2 com comorbidades. 

segunda-feira, 31 de março de 2014

O Risco dos Remédios para Diabetes e o Jornal Nacional



Alguma vez você já leu uma matéria mal feita sobre algum assunto que você conheça bem? É impressionante a frequência com que a mídia de massa transmite fatos equivocados e incoerentes, equivalentes a dizer que "ruas molhadas causam chuvas".

Você, leitor ou espectador, sofre durante aqueles minutos em que lê ou assiste às baboseiras. Fica angustiado, exasperado, sente-se traído ao ver absurdos expostos sem lógica. Daí começa a matéria seguinte, sobre política, esportes ou meio ambiente. Em vez de colocar o veículo de comunicação em inteiro discrédito (falsus in uno, falsus in omnibus, como no direito), a maioria continua atenta aos conteúdos seguintes, convicta de estar diante de descrições e explicações coerentes do nosso mundo. Esta "amnésia" recebe o nome de efeito Murray Gell-Mann.

Eu não possuo TV no meu quarto, nem perco um segundo do meu mês vendo telejornal algum. Não sou o único: graças à internet, todas as TVs abertas sofrem uma morte lenta por obsolescência; a Globo perdeu 30% da audiência em uma década, sendo mais de 18% apenas nos últimos dois anos. Fico imaginando o  que lhe reserva o futuro próximo, considerando que a venda de smartphones já é superior à de celulares convencionais no Brasil.

Ainda assim, não faltam Homer Simpsons para repercutir qualquer coisa que saia na grande mídia, graças a uma reputação à qual a mesma não faz (algum dia já fez?) jus. Deste modo, vamos comentar esse autêntico aborto que foi o produto de uma matéria do Jornal Nacional (link aqui) baseado num "alerta" emitido pela Vigilância Sanitária de São Paulo publicado na revista científica soviética governamental: o Diário Oficial do Estado (link aqui).



O documento começa com uma introdução bem razoável, lembrando que existem 347 milhões de diabéticos no mundo (segundo a International Diabetes Federation, já são 382 milhões, sendo 80% dos casos fora dos países desenvolvidos). O mesmo documento cita fonte da OMS segundo a qual 4% das mortes no país poderiam ser atribuídas ao diabetes. Por pior que seja a confecção e o recolhimento de estatísticas no Brasil, não há como negar que o diabetes é uma fonte gigantesca de sofrimento: amputações, cegueira, feridas, internações, hemodiálise e mortes. Perdi uma avó, dentre outras razões, por esta doença, e sei bem como dói.

O "alerta" explica que, no diabetes tipo 2 (95% dos casos em adultos), há uma secreção deficiente de insulina, resistência à mesma e disfunção das células que a produzem no pâncreas, as células-beta.Tudo com (grande - inserção minha) influência genética. Descreve de modo sucinto e correto o mecanismo de ação dos tratamentos baseados em incretina e os lista.

"Incretina" pode parecer algo novo para o clínico que trata diabetes (estão há cerca de 7 anos no mercado brasileiro), mas o termo foi cunhado na década de 30. Em 1932, La Barre propôs o nome ao extrato de hormônios derivados do intestino superior, que produzia queda na glicemia. A "incretina" de maior relevância para o diabetes tipo 2 é o GLP-1, produzido pelo intestino quando em contato com o alimento.

Em 1991 já se demonstrava uma ação fantástica do GLP-1 restaurando a secreção de insulina e suprimindo a produção de glucagon (veja trabalho clássico na íntegra aqui).O problema residia na curta meia-vida do GLP-1 na circulação: apenas um a dois minutos. Foram desenvolvidas duas estratégias: modificar uma parte da molécula do GLP-1 de modo que passasse a durar mais tempo ou inibir a enzima que degrada o GLP-1.

A primeira estratégia se mostrou mais potente, mas demanda injeções subcutâneas ao menos diárias. A segunda, embora menos potente, tinha eficácia semelhante à de outras opções para o diabetes, com risco quase zero de hipoglicemia e excepcional tolerância. O tratamento do diabetes ficou mais fácil e pôde ser abraçado com maior tranquilidade por cardiologistas, geriatras e clínicos gerais. Cabe lembrar que o número de endocrinologistas no mundo é extremamente limitado, sequer chega perto de poder dar conta dos casos de diabetes e cresce mais lentamente que o número de casos de endocrinopatias. Mesmo nos EUA, pacientes chegam a ficar meses à espera de consultas.

No caso dos análogos de GLP-1 (em particular da liraglutida - Victoza), os benefícios parecem ir além do controle da glicemia. Em humanos, provoca redução do peso (falarei adiante), da pressão arterial, da trigliceridemia pós prandial e da esteatose hepática. Em mais de um estudo (aqui e aqui), mostrou benefício até para diabetes tipo 1. Em animais, reduz área de infarto do miocárdio, reduz extensão e sequelas de AVC e previne a progressão de um modelo de Alzheimer (ironicamente noticiado no mesmo Jornal Nacional há poucos meses: veja, embora os leitores do blog tenham sabido muito antes).


Sabemos muito pouco sobre o corpo humano, e toda medicação nova traz consigo insegurança, receios e traumas junto com expectativa. Justamente por conta da nossa ignorância, o teste de novas medicações segue passos lentos e predeterminados. Inicialmente culturas de células, depois roedores, em seguida primatas. Nos humanos, a primeira etapa são voluntários saudáveis, depois grupos pequenos de pacientes. Após algum período de observação, os grupos são ampliados e só então a droga, se aprovada, chega ao mercado. Mesmo assim, novos estudos prosseguem e a vigilância nunca acaba. Eventualmente drogas "defuntas" são ressuscitadas, ou descobrimos problemas mais raros em medicamentos antigos. 

Por mais óbvio que seja o interesse comercial de um fabricante na aprovação de novas drogas, existe uma fortíssima regulação (veja caso de multa de mais de 600 milhões de dólares) e não são raros estudos multimilionários demonstrarem resultados nulos ou até negativos. Outras empresas também fazem o possível para expor fraquezas de remédios concorrentes. 

Vamos aos dados do tratamento baseado em incretinas, então. O famigerado "alerta" da Vigilância Sanitária cita um documento da EMA (agência europeia de medicamentos) de 2010, no qual a entidade humildemente reconhece que não era possível, à época, confirmar nem descartar correlação de tratamentos baseados em incretinas com eventos adversos pancreáticos ou vasculares. Infelizmente a Vigilância Sanitária não cita um documento publicado, em fevereiro de 2014, em conjunto pela EMA e pelo FDA (agência americana de medicamentos) sobre a segurança pancreática do tratamento baseado em incretinas.

Como alguns efeitos colaterais raros podem levar décadas para se manifestar, dependemos em boa parte de estudos de sobredose em animais. O referido artigo cita experiências com mais de 18 mil animais sem se observar pancreatite. O FDA exigiu até as lâminas da patologia para revisão. O documento ressalta que não foram detectados tumores pancreáticos mesmo em ratos que usaram doses muito acima daquelas prescritas para humanos durante toda a vida do animal.  

Embora tenham sido detectados tumores medulares de tireoide em roedores expostos à liraglutida, descobriu-se que este efeito se explicava porque esses animais possuem uma quantidade desproporcionalmente elevada de receptores para a medicação na glândula. Os humanos possuem níveis muito inferiores, mas ainda assim todos os pacientes em estudos clínicos da liraglutida foram rastreados para carcinoma medular de tireoide. Quantos desenvolveram a doença? ZERO. Isso mesmo, nenhum. 



Em humanos, há dados de mais de 28 mil pacientes acompanhados em ensaios clínicos de tratamentos baseados em incretina. Pelo menos 8500 receberam medicação por mais de um ano. Existem receptores de GLP-1 no pâncreas e as drogas aumentam a massa pancreática. O aumento da amilase que eventualmente se observa nos pacientes, entretanto, não se associa com sintomas e não há indicação de que possa predizer pancreatite crônica. Adivinhe o que a Vigilância Sanitária sugere: medir amilase (que pode se originar das glândulas salivares e nada ter a ver com o tratamento) e lipase para "monitorizar" o tratamento. E se vier elevada? Querem que troque para insulina, que pode induzir hipoglicemias graves? Ou que deixemos nossos pacientes obesos com o risco multiplicado de infarto, diabetes, AVC e (não sabiam?) câncer?



Recentemente o estudo SAVOR comparou mais de 8000 pacientes usando saxagliptina com número equivalente usando placebo, por mais de dois anos. Pacientes de mais idade e histórico cardiovascular, de maior risco. Incidência de pancreatite: 0,3%, nos dois grupos, sem diferenças (tabela abaixo). A maioria de casos leves, muitos se resolvendo mesmo com manutenção da droga. Câncer de pâncreas? Saxagliptina: 5 casos. Placebo: 12 casos. A medicação permitiu melhor controle do diabetes com menos insulina. Essa é a ameaça da qual a Vigilância Sanitária quer nos proteger, leitor. Cabe lembrar que estudos de porte semelhante estão sendo desenvolvidos para avaliar Victoza, sitagliptina e linagliptina. Podemos afirmar que, embora não tenhamos certeza absoluta sobre nada, o tratamento com incretinas não parece provocar qualquer efeito pancreático. Caso o faça, o risco absoluto é muito pequeno.   



A matéria da Globo é ainda mais patética porque saxagliptina, vildagliptina, sitagliptina e linagliptina não provocam emagrecimento significativo. A metformina, estabelecida há décadas como droga de primeira linha para tratar diabetes, foi o alvo mais injusto do analfabetismo do Jornal Nacional. Baratíssima, reduz não apenas a glicemia, mas talvez ajude a prevenir doenças cardiovasculares e até câncer (há estudos sugerindo possível benefício para tumores de mama e ovário, além de ensaios clínicos em andamento). Quase nunca emagrece mais do que dois quilos. 

A Vigilância Sanitária aponta que 12% das reações adversas foram pancreáticas. Quantas foram apenas elevações de enzimas sem sintomas? Quantos casos de câncer de pâncreas foram diagnosticados poucas semanas ou meses após o início do tratamento, e desta forma sem qualquer relação causal biologicamente plausível? Onde estão os dados? Qual a confiabilidade desses dados? 

Ao fazer este "alerta", a Vigilância confirma uma profecia auto-realizável. O alerta emitido por FDA e EMA anos atrás deixou os médicos muito mais inclinados a "procurar" pancreatite nesses pacientes, ou a diagnosticar como pancreatite episódios de náuseas+elevação de amilase, mesmo que discreta. Casos em que os pacientes tomavam antidepressivos ou anti-hipertensivos tendem a ficar no anonimato. Isto tem nome na ciência médica: viés de notoriedade, reconhecido há anos como explicação possível para o aumento de relatos de farmacovigilância após publicação de "alertas" (veja aqui texto especificamente sobre os agentes em discussão). 



O que acontecerá com os integrantes da Vigilância Sanitária? Comunicarão, orgulhosos, o aumento de relatos de pancreatite nos próximos meses. No máximo, como fizeram hoje, com cara de burocrata soviético, dirão que a metformina não era o alvo da discussão. Não percebem que, graças ao seu erro, milhões de pacientes no Brasil já pararam de usar metformina e talvez não voltem a usá-la. Glicemias estão subindo e, em alguns anos, poderemos colocar na conta do "vigilante" muitas cegueiras, amputações e rins...algumas mortes certamente. Podia ser pior: na Índia, "autoridades" baniram um medicamento para diabetes e voltaram atrás poucos dias depois ao perceber a besteira que estavam fazendo. Num país de gente séria, esses burocratas seriam alvo de revolta e boicote, bem como a exigência de demissão imediata. Aqui...




Os resultados positivos não são uma surpresa completa. Afinal, sabemos há anos que os pacientes submetidos à cirurgia bariátrica exibem níveis de GLP-1 no sangue por vezes muitos maiores do que aqueles proporcionados pelo Victoza. Existem coortes de décadas de acompanhamento de pacientes após bariátrica sem sinalizar aumento de câncer (diminuição, na realidade), e com redução da mortalidade total.


Presumo que provavelmente em breve a Vigilância Sanitária será obrigada a engolir a inclusão em bula da opção de uso do Victoza para tratar obesidade. Esta opção tem sido feita por muitos pacientes com remissão de esteatose hepática e prevenção do diabetes, melhora da hipertensão e da apneia do sono, além do principal: ganhos incalculáveis na auto-estima, felicidade e qualidade de vida após reduzir e sustentar, em muitos casos, mais de 10% do peso inicial. 

Julgo que enquanto médicos, não temos autoridade no consultório para decidir o que cada um fará de sua vida. É triste perceber que a sociedade muitas vezes está à mercê desse nosso poder. Na minha humilde opinião, deveríamos servir como conselheiros, apontando riscos e benefícios, expondo números e evidências, formulando sugestões. A decisão final é de cada adulto responsável. Qual será a sua?

domingo, 9 de fevereiro de 2014

Por Que Ganho Peso? Genética e Obesidade

Até algumas décadas atrás, a obesidade era vista como um problema de caráter. O "gordo" seria "preguiçoso", "guloso" ou de "personalidade fraca". Para muitos, um personagem à parte, uma figura quase caricata na sociedade. Aliás, ainda hoje, muita gente muitos médicos veem a obesidade como uma questão moral.

Aqueles que assim o fazem ignoram uma montanha de evidências clínicas e experimentais. Hoje o tema do blog é genética da obesidade, buscando reciclar velhos conceitos fajutos e especular um pouquinho sobre o futuro do tratamento para emagrecer. Vou me basear em uma excelente revisão de março passado publicada na revista Nature Reviews Endocrinology (El-Sayed Moustafa JS, Froguel P).

Vários estudos, valendo-se sobretudo da análise de gêmeos idênticos separados ao nascimento, apontam que a herdabilidade (veja o que é isso) da obesidade varia entre 40 e 70%. É bastante coisa, embora sobre muito para influência de atividade física, do ambiente e da alimentação. 

Em alguns raros casos, defeitos em um único gene provocam um quadro de obesidade acentuada que tipicamente se inicia na infância. Eis alguns exemplos:

Leptina (do grego leptos - magro)- hormônio produzido no tecido gorduroso que envia sinal de saciedade ao cérebro. Pode haver deficiência absoluta da leptina ou defeito no seu receptor presente no hipotálamo. Além da obesidade, pode provocar deficiência de hormônio de tireoide ou comprometer a puberdade.


Camundongo ob à direita (deficiência congênita de leptina): você acha que o problema dele é falta de força de vontade?

POMC - defeitos no gene da pro-opiomelanocortina (POMC) provocam obesidade desde a infância e comprometem a pigmentação. Os pacientes são ruivos. No caso de mutações na enzima que metaboliza a POMC (PCSK1), pode haver deficiência de cortisol além do excesso de peso. 

MC4R - Trata-se do receptor onde age o (alfa)-MSH, hormônio envolvido ao mesmo tempo na pigmentação e na sinalização da saciedade. Defeitos no MC4R fazem com que o paciente tenha apetite exagerado desde o início da vida. Estima-se que 6% dos casos de obesidade grave na infância e 2% na fase adulta se devam a mutações no MC4R

Na maioria das vezes, entretanto, o obeso traz consigo numerosas (possivelmente dezenas) variações genéticas que individualmente contribuem pouco para o peso, mas que em conjunto com o ambiente e entre si fazem a pessoa engordar. Mutações mais brandas de genes como o MC4R (no qual defeitos graves provocam obesidade extrema) podem influenciar o peso de modo muito mais discreto. Para se ter uma noção, o gene mais "potente" desse grupo é o FTO, que tipicamente aumenta em apenas 0,4 kg/m2 o IMC de quem carrega uma cópia sua (podemos ter até duas cópias). 

O que faz o FTO? Ninguém sabe ao certo. O quê??? Sim, isso mesmo. Sabemos que é expresso em muitos tecidos, inclusive no hipotálamo (área do cérebro crítica para a regulação do peso), dando origem a uma proteína que fica no núcleo...e só. O FTO, gene mais importante dos estudos da obesidade poligênica (aquela que depende de vários genes), ainda tem sua função desconhecida. Temos muito trabalho pela frente. 

A complexidade não para aí. Genes podem ser duplicados ou acidentalmente deletados (nestes casos, podem multiplicar por 40 o risco de chegar à obesidade mórbida). Podem agir de modos diferentes a depender se o paciente é homem ou mulher; em raros casos, cópias idênticas podem trazer resultados diversos a depender se o gene foi herdado do pai ou da mãe (síndrome de Prader-Willi)!

E daqui para frente?

A tradução do conhecimento genético em mudanças no tratamento ainda é escassa, mas as perspectivas são empolgantes. Existem remédios em fase de pesquisa que exploram vias relacionadas ao MC4R, por exemplo. Outros estudos buscam traçar um perfil genético daqueles pacientes que responderiam melhor ou pior à cirurgia bariátrica. No futuro, pais preocupados poderão selecionar (ou modificar geneticamente) embriões a depender do risco de obesidade. 

Em termos práticos, podemos citar a reposição de leptina naqueles raros pacientes que nascem incapazes de produzir o hormônio. Os resultados, entretanto, servem como uma amostra do que nos espera adiante. As fotos dispensam comentários.